בשער-קהילה אקדמית למען החברה בישראל בשער בפייסבוק - קהילה אקדמית למען החברה בישראל בשער - קהילה אקדמית למען החברה בישראל בשער - קהילה אקדמית למען החברה בישראל
דף הבית   |   על בשער   |   פעילויות בשער   |   ספר אורחים   |   צור קשר      רשימת תפוצה
 
 
 > שלח שאלה למומחה
 
 
 
     כל התחומים
     
     
     
     אסטרופיזיקה
     אפיגנטיקה
     הנדסת חשמל
     הנדסת מזון
     כימיה
     מדעי כדור הארץ
     פרקינסון
     קרקע ומים
     ננוטכנולוגיה
     הנדסה
     מדעי המחשב
     כימיה
     ביולוגיה
     פיזיקה
     רפואה
     מתמטיקה
     מדעי הסביבה
     גיאוגרפיה
     מוט"ב
     הוראת המדעים
     אזרחות
     כלכלה
     היסטוריה
     משפטים
     פסיכולוגיה
     תנ"ך
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 > בשער האזרחות
 
 
 > הרצאות מומחים ברשת
 
 
 > רשימת תפוצה
 
 > חתום בספר האורחים
 
 > כניסה לשואלים רשומים
 
 
 > English
 
שאלה מספר 10173 - השפעת פעילות p53 על שכיחות מקרי הסרטן, בפילים לעומת באדם תאריך: 26/6/2019
תחומי דעת:  ביולוגיה  , רפואה  
שלום שמנו עילם ואלה ואנו תלמידי מגמת ביולוגיה המרחיבים את נושא התורשה. במסגרת הלמידה, אנו מבצעים עבודת חקר מעמיקה לבגרות. כחלק מעבודה זו אנו מראיינים מומחים בנושא בו בחרנו, מעכב הגידולים p53. העלנו את שאלת החקר הבאה: "מהי השפעת פעילות p53 על שכיחות מקרי הסרטן, בפילים לעומת באדם?". סקירה על מה שמצאנו: גן p53 המקודד לחלבון p53 המווסת שעתוק של גני מטרה רבים. חלקם מובילים לעצירת מחזור התא ולתיקון DNA וחלקם מובילים לאפופטוזיס. "ההחלטה" בין 2 פעילויות מנוגדות אלה נקבעת על ידי p53. מצאנו שבשונה מהמצופה, בפילים ישנו אחוז נמוך של מקרי סרטן בהתחשב במסת גוף ותוחלת החיים שלהם (peto's paradox). לעומת גנום האדם בו יש עותק אחד בלבד של p53 (המופיע פעמיים), בגנום הפיל ישנם כ-20 עותקים שונים של הגן (אב קדמון ורטרוגנים). לעומת תאי אדם, בתאי הפיל ישנה נטייה גבוהה יותר לאפופטוזיס בעת התרחשות נזק ל-DNA (דבר המונע היווצרות רצף מוטציות העלול להוביל לסרטן). בפילים, הפסאודוגן LIF6 "קם לתחייה" ותורם אף הוא לזירוז אפופטוזיס. הגן LIF6 הוא אחד מגני המטרה של p53.] במהלך העבודה עלו לנו מספר שאלות ונשמח אם מישהו כאן יוכל לענות לנו עליהן (או אפילו רק על חלק מהן): 1. האם שכיחות הסרטן הנמוכה בפילים נובעת מהפעילות המוגברת של p53 או שאולי ישנם מנגנוניים ייחודיים אחרים בפילים התורמים לשיעור סרטן נמוך? 2. האם הנטייה לאפופטוזיס בפילים נובעת מפעילות מוגברת של p53? אם כן, האם פעילות מוגברת של p53 נובעת מכך שהגנים הפארלוגיים של p53 כולם מבוטאים ורמת p53 בתא גבוהה או, מכיוון שהעותקים שונים זה מזה וחלקם יותר יעילים לעומת עותק האב הקדמון/בעלי פעילויות שונות משלימות? 3. האם מהירות תגובת האפופטוזיס בתאי הפילים נובעת מ"התעוררות" הפסאודוגן LIF6שגורם לתהליך אפופטוזיס מואץ או שהתגובה המהירה מקורה ברמת הסף הנמוכה של פגיעה ב-DNA הנדרשת על מנת ש-p53 יפעיל אפופטוזיס? 4. האם נבדקו רצפי p53 גם במיני יונקים אחרים בעלי מסת גוף גדולה כגון לוויתן? האם נמצאה התאמה בין מספר עותקי p53 לבין שכיחות הסרטן במיני יונקים נוספים בעלי מסת גוף גדולה (כמו לוויתן)? 5. מדוע הרטרוגנים של p53 התפתחו דווקא בגנום הפיל ולא בגנום של חיות אחרות? כיצד מתרחש תהליך הרטרוטרנספוזיציה בתאי הפיל? האם התפתחו יותר רטרוגנים של p53 בגנום הפיל בגלל שתהליך הרטרוטרנספוזיציה יותר שכיח בפילים? תודה מראש, עילם ואלה
תשובה מאת: פרופ' משה אורן
   

 

שלום עילם ואלה,
ראשית כל הכבוד על השאלות המצוינות!
הפניתי את שאלתכם לפרופ' שיפמן, החוקר המוביל בעולם בחקר של פילים. להלן תשובתו לשאלותיכם הכוללת גם את השאלות המתורגמות לאנגלית:
 

Dear Eilam and Ela,


Thank you for your questions to Dr. Moshe Oren.  Let me try to answer (in English) your questions below.  We have been studying elephants and their remarkable cancer resistance due to additional p53 copies for almost 7 years now.  It is quite a fascinating area of science!

Is the reduced cancer frequency in elephants due to excessive p53 activity, or are there additional unique mechanisms in elephants that contribute to the reduced cancer frequency?

We believe there are several different ways that the elephants have naturally reduced their cancer risk.  Our laboratory at Huntsman Cancer Institute at the University of Utah (located in Salt Lake City, Utah, United States) believes that the extra copies of p53 in elephants is probably one of the strongest ways that cancer is avoided.  We have been studying all of the different versions of p53 to try to unlock their secrets to natural cancer resistance.  However, we also recognize that additional genes may be playing a role in stopping cancer from developing in elephants and that these protective mechanisms also evolved over 55 million years of elephant evolution.  Please see below for some videos and press releases related to elephant cancer resistance, both by p53 and other mechanisms.

https://healthcare.utah.edu/huntsmancancerinstitute/news/2015/10/why-elephants-rarely-get-cancer.php

https://healthcare.utah.edu/publicaffairs/news/2018/03/animal-genome.php

https://www.youtube.com/watch?v=vAvXSsaV3yU&linkId=55412215

https://uofuhealth.utah.edu/huntsman/labs/schiffman/collaborations.php

https://www.youtube.com/watch?v=ThRRIVSH7wk

https://www.youtube.com/watch?v=lZ8rd6q1zx8

Is the tendency for apoptosis in elephants due to enhanced p53 activity? If so, is this because all paralogous p53 genes are expressed and thus there is more p53 in the cells, or is it because the various paralogues are different from each other and some have higher activity than the primordial gene, or they possess different complementary activities?

These are excellent questions!  Thus far, our data supports that elephant p53 (EP53) works “better” than human p53 at triggering a more robust apoptotic response.  You can think of this as “enhanced activity.”  One of the 20 versions of EP53 that most closely resembles human p53 we call EP53-ancestral --- because it is the one that looks like the same TP53 gene in all animals throughout evolutionary time.  It’s about 80% similar.  EP53-ancestral causes more apoptosis than human p53 when you do the experiments with human vs. elephant p53 by itself.  The other 19 versions of EP53 we call EP53-retrogenes --- because these were re-inserted throughout evolutionary time and actually went from DNA -> RNA -> back to DNA.  These are called “retrogenes” or “pseudogenes.”  However, they still work together with EP53-ancestral to produce the increased apoptosis that we see in elephant cells.  There are complementary activities when both the EP53-anc and the EP53-retrogenes come together in a cell.  Remember that there is 1 version of EP53-ancestral (2 copies) and 19 different versions of EP53-retrogenes (18 copies).  That means the elephants have 40 copies of p53 vs. only 2 copies in humans.  We think this is true in all types of elephants.

Is the accelerated apoptotic response in elephants due to the “resurrection” of the LIF6 pseudogene which leads to faster apoptosis, or is this due to the fact that a lower threshold of DNA damage is sufficient for induction of apoptosis by p53?

This work on LIF6 pseudogene was done by a different researcher and has not yet been replicated in the scientific literature.  The answer to this question about LIF6 leading to faster apoptosis is still being explored, including its interaction with p53.

Have p53 gene sequences been determined in other mammals of large body mass, such as whales? Has a correlation been found between the number of p53 gene copies and gene frequency in large mammals (such as whales)?

Other mammals with large body mass, such as whales, do not have extra copies of p53 like the elephant.  However, there have been some modifications to the sequence of the DNA in these other mammalian p53 genes and this may contribute to their cancer resistance.  More likely, though, there have been other mechanisms besides p53 amplification that are contributing to increased cancer resistance.  Most animals only have 1 version (2 copies) of p53 like humans, although a handful have more like the cancer resistant Little Brown Bat.

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)01019-5

Why have the p53 retrogenes evolved in elephants and not in the genomes of other animals? How has the retrotransposition process occurred in elephant cells? Is this because the process of gene retrotransposition is more frequent in elephants?

Evolution is stochastic (random), and so we think that in elephants, 55 million years ago, there was p53 retrotransposition that led to survival advantage due to decreased cancer rates.  This was selected throughout evolutionary time.  We don’t think there is anything special about elephant genomes that led to more p53 and retrotransposition events.  The elephants were just “lucky” that it occurred so long ago and that this gave them such a wonderful results in terms of cancer protection.  Now, it is our goal to continue to study this beautiful event in evolution to try to create a world with more elephants in the wild and less cancer in people!

 

 

 

בברכה
פרופ' משה אורן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן
וד"ר ג'ושוע שיפמן מאוניברסיטת UTAH

 

הוסף תגובה הדפס שאלה      שלח לחבר      שאלות מועדפות
שלח שאלה למומחה   |   שמור כדף הבית   |   הוסף למועדפים   |   תנאי שימוש באתר   |   Powered By Art-Up